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上期提到PPIs肠溶口服制剂BE试验等效存在的一些困难和挑战，如：
制剂及工艺：剂型不一致时，单单元PPIs制剂基本上较难与相同规格多单元制剂生物等效，其在Cmax和Tmax方面一般会存在较明显的差异。剂型一致时，肠溶衣材料、包衣厚度、隔离层增重、辅料、制剂工艺等差异会带来的等效风险。
酸不稳定：几种PPI制剂在pH 7.0以下（雷贝拉唑为9.0以下）酸不稳定，当胃内pH＞5.5，肠溶衣溶解后，API暴露于胃酸中，将会受到不同程度的降解，导致暴露降低。而胃肠道pH又受饮食、生理身体状态、疾病状态（如消化溃疡、胃食管反流等胃肠道疾病）等众多因素影响，导致不同时期存在明显的个体内差异。CYP2C19基因多态性：快慢代谢型受试者体内药代动力学存在差异，弱代谢（PM）的受试者比强代谢（homEM）的受试者的AUC高出3-10倍，比hetEM的受试者高2-3倍，Cmax和Tmax相似，但T1/2 PM更长。虽然PM和EM的AUC差异大，导致个体间的变异增大，但通常不影响个体内变异，不影响两制剂的等效评价，但仍需要注意或担心两周期酶活性差异带来的影响。
食物：食物会影响胃肠道pH和胃肠道转运时间，高脂餐、普餐的加入会使得制剂在胃内滞留时间延长，偶尔会产生食物包裹现象，导致Tmax延迟，个例甚至延迟至12h之后，此外，食物的摩擦和挤压、pH的改变较大都可能导致肠溶包衣层被破坏，导致药物提前释放并在胃内被降解，倾泻。因此，大部分PPI餐后Tmax会延迟，吸收降低，暴露量降低，个体内变异会更大。
性别：一方面药物代谢受女性生理周期影响，产生较大的周期间差异；另一方面女性受试者较男性更易发生胃内滞留、吸收延迟，暴露量降低的情况。
针对PPIs制剂特性及药代动力学特征，结合我司对多个PPIs制剂BE研究的实战经验及体内外相关的研究的工作积累，我们拟定了一系列的临床应对及控制措施，以确保从临床的角度，减少外源性变异以及周期间的混杂因素不均导致的生物不等效风险。PPIs制剂BE研究的临床应对措施及对策1临床试验方案设计1.1总体设计对于个体内变异较高的PPIs制剂，如雷贝拉唑、兰索拉唑等变异较大或是国内国外文献显示变异差异较大的产品，建议采用3×3，2×4半重复或者完全重复设计，采用参比制剂矫正的评价可以减少不必要的风险。在变异差异较大的泮托拉唑这类产品上，不建议采用3×3方式设计，设计的效能相对偏低。1.2增加采血点
对于单单元制剂存在个例胃内滞留的现象，导致Tmax延迟，甚至高达12h以上，特别是餐后试验，出现的几率更高，又因为单单元进入肠道后破膜较快，药物快速释放，会有突释现象，倾泻现象，特别是肠溶片，若12h后采血点过于稀疏的话，可能会错过Cmax，甚至采集不到吸收相，这种采血点设计不合理会带来外源性的个体内变异。
此外，对于半衰期短，只有1-2h，稀疏采点同样可能无法采集到消除相，如下图12h-24h间未设计采血点，则采集不到吸收相和消除相。因此，在方案设计时，需要在后期增加一定的采血点。
Augusto Filipe等[6]进行的餐后泮托拉唑钠肠溶片的BE试验，作者认为不同试验的采血点设计差异，导致不同试验的个体内变异的差异。如采血点未设计好，错过Cmax，会导致个体内变异的显着增加，其餐后试验采血点设计为0.00、2.00、3.00、4.00、5.00、5.50、6.00、6.50、7.00、7.50、8.00、8.50、9.00、9.50、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、26.0、28.0、30.0 h，结果如下图，Cmax个体内变异只有27.01%。
但这并不是代表，临床采血点的密集设计，就能推翻了其高变异产品特性。PPI制剂的产生高变异的主要原因是由于其PH依赖情况下降解差异，所以降解越厉害，其个体内的变异差异就会越大。国内外文献也能够表明此点，如下表。在不同的时期，不同的地点，不同的人群，按照相同的临床实施方案，可能产生的个体内的变异都会有一定的差异。
2临床控制措施2.1减少胃肠道pH变化带来的影响1)严格筛选受试者筛选时仔细排除患有消化道疾病的受试者，特别是影响胃肠道pH和胃肠道动力的疾病；排除服用影响胃酸、胃肠动力的药物，及胃肠道手术史的受试者；如若可能，一定要排除胃酸缺乏的患者。排除出现异常或生理状态不佳，特别是胃肠道反应较厉害者，如恶心、胃部不适、腹泻等情况；合格的受试者是项目成功的关键。2)减少周期间差异为了减少周期间差异，一方面减少胃pH差异，另一方面减少受试者清洗期间服用影响肝药酶的食物和药物，可安排受试者提前入组进行基线准备以及清洗期间不出院，统一管理。但因PPI发挥抑酸作用是通过与H+-K+-ATP酶的不可逆结合，只有当新的H+-K+-ATP酶合成后才能恢复泌酸活性，单次剂量下对胃酸分泌的影响通常会持续2-3天，因此，清洗时间建立要保证一定的天数。因PPI制剂的吸收后会产生相应的药理作用，其抑制胃酸分泌，又会给临床的实施带来一定的困难。2.2减少食物带来的影响1)饮食导入为了避免食物影响代谢酶，减少周期间变异，建议增加饮食导入，如提前1天入住，即D-2入住，减少饮食差异；2)高脂餐的要求为了减少高脂餐的影响，需要保持周期间食用高脂餐的种类、热量和进餐时间保持一致，配方一定要提前考究，易消化，少植物纤维，尽可能减少胃内滞留时间，食物包裹的可能性，加速胃排空；3)普餐的要求周期间的普餐种类、量和进食时间应尽可能保持一致，剩余量保持一致，尽量选择避开影响到酶活性的食物；4)饮水的要求周期间应严格控制水的标准，不同的肠溶制剂制定合理的定量给水标准。但是给水会导致消化道内的PH的上升，会带来一定的负面影响。合适的时间，合适的给水量，有利于消化，也有利于胃排空，需要平衡两者风险。5）其他的要求周期间对于运动、活动、精神状态，以及服药后的体位要做一定要求及引导，以确保不必要的失败风险。2.3性别选择因女性存在生理期，周期间差异大，且较男性更易发生胃内滞留、吸收延迟，因此，可适当降低女性受试者比例。对于女性受试者，如何避开生理期的影响，也是值得研究的课题，如黄体期内完成试验以减少各项差异。但对绝大多数试验是无法完成此类的带有明确目的性的筛选的，也是不合适的。3临床角度对药学的期许与对策1)与原研制剂尽量保证各方面的一致性：考虑到仿制药物一致性评价目的，受试制剂剂型尽可能与参比制剂保持一致，否则较难达到等效，当剂型一致时，API、肠溶包衣的材料和厚度、隔离层包衣增重、辅料、胶囊内容物大小、数量、密度及制剂工艺等等均应与参比制剂尽可能保持一致性。2)寻找区分介质的溶出曲线或者有价值的溶出曲线针对PPI肠溶制剂在体内吸收的特性（不同pH条件下溶出和降解程度不一致），应进行多方面、多层次、多角度的体外溶出曲线的研究和比较，如增加不同pH介质下的曲线，不同搅拌速度，不同浸泡时间等，从而寻找具有区分力的溶出曲线，使其在体外做到与参比制剂尽可能的一致，特别是与原研产品参比制剂在药学方面基本一致的情况下；为模拟药物在人体内的实际情形还应进行混合介质的研究，如pH 1.2 介质(2 h)+pH 6.8 介质，甚至模拟胃液或PH从低至高的渐变过程；此外，还应注意延迟释放，若原研制剂呈现延迟释放行为，此时仿制制剂也应具有其类似现象。3)预试验前分析评价针对药学制剂方面与参比制剂的差异，包括溶曲的充分性上，来进行分析及比较，以确定这种差异从临床的角度是否可以接受？4）预试验后分析评价针对预试验结果，从药代特征、产品差异特征、药时曲线的表现全面评估预试验的结果，以期与药学一起讨论，指导后期调整的方向及正式试验的策略。
总之，由于PPIs制剂的自身特性及对临床操作的高要求，导致其生物等效性试验难度远高于普通品种，需要严格临床试验过程控制措施，更需要质量源于设计的理念，精准的试验设计是确保生物等效性成功的关键。以上仅为小编结合自身的同品种的项目经验，结合文献研究，针对性的提出相关关键点及对策，并非完整全面，只是抛砖引玉，以供大家在项目研究中作为借鉴和参考，如有不足之处，恳请批评指正！参考文献（略）往期回顾
超赞！PPIs口服肠溶制剂BE试验等效困难的探究及对策（上篇）
本文由礼华生物医学部编写支持
周三中午11:30，不见不散
