撰文：mumuIF=26.602推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐亮点：通过整合基因组，表观基因组和转录组数据来定义血液恶性肿瘤的免疫状况，并描述其如何影响免疫细胞浸润，抗原呈递，抗肿瘤免疫反应和患者预后。7月9日，赫尔辛基大学医院综合癌症中心(HUH CCC) Satu Mustjoki教授联合东芬兰大学Merja Heinäniemi副教授在《Cancer Cell》上发表了一篇名为“Immunogenomic Landscape of Hematological Malignancies”的文章。文中将8,000多个转录组和2,000个样本与血液癌症的多基因组学整合在一起，以研究免疫学特征如何与癌症亚型，遗传和表观遗传学改变以及患者生存率相关联，并通过实验验证了主要发现。细胞毒性淋巴细胞的浸润在急性白血病中与骨髓增生相关，在淋巴瘤中与活化的B细胞样表型和干扰素-γ（IFN-γ）反应有关；CIITA甲基化可调节抗原呈递；特定癌症类型的免疫检查点（如髓样恶性肿瘤中的VISTA）以及癌症抗原表达的变化有助于进一步了解免疫异质性、预测患者存活率。该研究为广大研究者提供了将免疫学与血液恶性肿瘤中的癌症亚型和基因组学联系起来的资源。
免疫检查点封锁疗法正在彻底改变某些类型肿瘤的治疗方法，这些肿瘤的免疫系统可以成功地利用其进行有效的抗癌治疗。但也有报道称如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和多发性骨髓瘤（MM）对免疫检查点抑制的反应受到限制。由于只有某些癌症类型或癌症类型内的一部分患者可对免疫疗法产生反应，因此基于各种类型肿瘤的免疫环境进行合理的患者选择对于获得最佳治疗效果至关重要。然而，在血液恶性肿瘤中，导致不同免疫状况的免疫学多样性和潜在机制尚不清楚，了解影响血液肿瘤免疫状况的因素对于免疫疗法的发展及应用至关重要。癌症免疫领域尚未进行血液恶性肿瘤中基因型-免疫表型联系的大规模研究,根据前人对实体瘤相关的研究思路，本文的研究人员对血液癌症进行了全面的免疫基因组学分析。首先开展的血液恶性肿瘤的细胞毒性淋巴细胞浸润的评估工作。研究人员利用来自36个血液恶性肿瘤的8,472个样本，并以629个健康供体血液细胞群和530个细胞系作为对照，全面分析了血液癌症转录组的免疫学特性（图1A）。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）被公认为有效的抗肿瘤免疫主力，因此使用在CTL和NK细胞中特异性表达的基因，从整个血液恶性肿瘤的整体转录组中量化肿瘤微环境（TME）中，反映CTL/NK的丰度（图1B）。在血液恶性肿瘤中，观察到CLL、B细胞淋巴瘤（BCL）和骨髓增生异常综合症（MDS）的溶细胞评分最高（图1D-1F）。相反，急性白血病和慢性髓细胞性白血病（CML）的得分较低。重要的是，我们观察到不同癌症类型内的细胞毒性淋巴细胞浸润量存在巨大差异，大多数癌症类型（包括急性白血病）中都有一部分细胞溶解分数高的样品（图1G）。溶细胞分数记录了跨血液恶性肿瘤的细胞毒性淋巴细胞浸润量的变化，并表明，即使在溶细胞活性通常较低的病例中，也可以鉴定出具有大量细胞毒性淋巴细胞浸润的部分病例。
为了进一步深入了解在不同细胞类型中表达的基因差异，研究人员将与细胞溶解分数相关的纯化的CTL/NK细胞转录数据与未分选的肿瘤样品之间的表达差异进行了对比（图2A）。分别有与淋巴瘤CTL浸润相关的编码免疫抑制色氨酸分解酶IDO1基因、在促炎性M1型巨噬细胞中高度表达的招募T细胞的趋化因子（CXCL9，CXCL10和CXCL11）以及在巨噬细胞和树突状细胞中表达的补体成分（C1QA，C1QB和C1QC）（图2B）。已知IDO1和CXCR3配体趋化因子的表达被IFN-γ强烈诱导，表明肿瘤微环境对IFN-γ的反应与细胞免疫浸润存在一定的相关性。为了验证以IFN-γ诱导为表达特征和髓样浸润为特征的独特淋巴瘤TME，研究人员分析了DLBCL和急性白血病BM活检组织的组织芯片（图2C）。与基因表达数据一致，CTL（CD8+）与DLBCL中的巨噬细胞（CD68+）、IDO1+和CXCL9+细胞相关（图2D和2E）。这些数据表明，巨噬细胞/单核细胞浸润与以IFN-γ应答基因为特征的淋巴瘤中的TME免疫有关。
接下来，研究人员确定了细胞毒性淋巴细胞的丰度（免疫细胞浸润）增加还与特定的遗传改变和分子亚型有关。其中HLA II类反式激活因子CIITA的表观遗传修饰可调节肿瘤抗原呈递。通过分析了HLA基因的表达，检测驱动免疫逃逸的潜在转录下调。与其他细胞群体相比，红系谱系，造血祖细胞和T-ALL细胞的HLA I得分较低（图3A）。虽然HLA I表达的差异相当适度，但HLA II评分变化较大（图3B）。在急性白血病中，特定的转录组显示出HLA II表达下调，以及NPM1或M2 FAB亚型突变（图3B和3C）。HLA II类反式激活因子CIITA的表达与HLA II得分密切相关（图3D）。CIITA甲基化在HLA II转录组中富集得分较低（图3E）。考虑到HLA II沉默的潜在表观遗传特性，研究人员利用已上市药物地西他滨，研究是否可以降低急性白血病细胞系中CIITA甲基化并诱导HLA II表达（图3F）。结果显示，地西他滨在MOLM13细胞中诱导了整体去甲基化；并且，在MOLM13和MV411细胞上，RNA-seq证明HLA II基因表达增加，并且通过用已知的HLA II诱导剂IFN-γ处理后而进一步上调（图3G）。这些数据表明，急性白血病细胞可通过HLA II基因的转录下调来逃避抗原呈递，而HLA II基因的CIITA甲基化可在急性白血病的不同遗传和转录亚型以及整个血液癌中产生。
文中还介绍了几种免疫检查点（例如PD-L1，VISTA和CD70）以癌症亚型为特异性的方式表达，并且可能受到DNA甲基化或遗传改变的影响。最后研究人员将研究的血液肿瘤免疫学异质性与病人生存期相关联。基因型-免疫表型关联的综合分析提供了基因组和肿瘤微环境因素与不同肿瘤之间免疫状况变化相关的证据。这项研究的结果强调了免疫领域需要整合遗传、表观遗传学和转录组学不同方面的数据，了解癌症免疫疗法反应性的潜在决定因素，以期使免疫干预方法的开发更加精确。教授介绍
Satu Mustjoki教授是赫尔辛基血液学研究小组（HRUH）的首席研究员和组长。该研究小组作为一个转化研究小组，旨在了解恶性血液病（如白血病）以及相关的自身免疫性疾病的病理生物学，并找到新颖的治疗靶点和作用方式。研究将基础癌症研究与临床药物研究相结合，以期未来为患者开发治愈性的治疗策略。参考文献1. Olli D., Petri P., Oscar B.,et al. Immunogenomic Landscape of Hematological Malignancies. Cancer Cell().
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