原发性肝癌（PLC）是指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，因其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗难度大等特点，给社会带来沉重医疗负担［1］。国家卫生和计划生育委员会在6月发布《原发性肝癌诊疗规范（版）》［2］，提出符合中国国情的肝癌分期，并在诊断和治疗方面提出推荐性意见，具有重要的现实意义。随着国内外对PLC研究的不断深入，高级别证据的不断出现，国家卫生健康委员会修订颁布《原发性肝癌诊疗规范（版）》［3］。现就新版规范的更新部分进行解读。
1 强调对病毒性肝炎患者进行全程抗病毒治疗
我国肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者中，由HBV所致者分别为77%和84%［4］；慢性HCV感染者中，肝硬化失代偿的年发生率为3%~4%，HCC的年发生率为2%~4%［5］。鉴于病毒性肝炎对HCC进展的重要影响，新版规范将抗病毒治疗细化规定到外科治疗术前、术后及非手术治疗等各个方面，认为抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。具体包括：（1）肝切除术前，高HBV DNA载量，且ALT 2倍正常值上限，应先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除；高HBV DNA载量，但肝功能未见明显异常，可尽快手术同时给予有效的抗病毒治疗。值得注意的是，这与《慢性乙型肝炎防治指南》［4］提出“对于HBV相关HCC患者，若HBsAg阳性则进行抗病毒治疗”的建议并不矛盾，此建议是针对HBV相关HCC患者进行抗病毒治疗的总则，与手术时机的选择、HBV DNA载量高低、肝功能是否异常等条件无关，而新版规范在肝切除术前的抗病毒规定，其重点在于根据肝功能的情况选择手术时机，即在均需要抗病毒治疗的情况下，若肝功能正常可尽快手术，若肝功能异常，应保肝治疗后择期手术。（2）肝切除术后，以减少复发为主要目标，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等有抑制复发、延长生存的作用。（3）经肝动脉化疗栓塞术（TACE），HBV DNA载量影响TACE的远期疗效［6］，对有HBV、HCV感染背景肝癌患者在TACE治疗同时应积极抗病毒治疗。
2 多种影像学技术的进展在诊断评估方面增效
随着医学影像学的不断发展，新版规范增加、补充了超声联合应用、普美显（钆塞酸二钠注射液，Gd-EOB-DTPA）MRI检查的影像学特点、正电子发射计算机断层磁共振成像（PET/MRI）等内容，对于肝癌诊断、术中定位、术后评估等方面起到重要作用。
超声是最常用的肝脏影像学检查方法，新版规范补充了多种超声技术的进展，强调应实现综合应用。
CT和MRI是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法，新版规范对比了CT和MRI的能力，明确指出MRI在诊断直径≤2.0 cm肝癌方面以及评价肝癌是否侵犯周围组织及转移方面优于动态增强CT，为临床影像学技术的选择提供指导。基于近年来普美显增强MRI检查在对小结节、肝癌检出及鉴别诊断方面体现出的重要价值［7-8］，新版规范明确提出其影像学特点，即：肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%~12%分化较好的小肝癌，肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号，为临床诊断提供重要参考。
PET/MRI检查作为新型技术，旨在利用MRI固有的优势，包括增加软组织对比度和减少电离辐射暴露［9］，可同时获得疾病解剖与功能信息，提高肝癌诊断的灵敏度。但在临床选择时，需考虑其成本、操作复杂性、核医学相关专业解读等问题［10］。
3 非药物治疗手段适应证、禁忌证、并发症等方面的更新
外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段。新版规范在肝切除术术前评估中指出，精确地评价门静脉高压的程度有助于筛选适合手术切除的患者。对吲哚菁绿15 min储留率（ICG-R15）的适用范围进行明确，实施手术切除的必要条件由的肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜20%~30%修订为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%。对肝切除术的术后判断标准进行修订，术后影像学检查时间由2个月缩短为1~2个月，并指出血清AFP下降速度可早期预测手术切除的彻底性。
新版规范指出活体肝移植治疗肝癌的适应证可尝试进一步扩大，但活体肝移植治疗肝癌较传统供体术后肿瘤复发率可能升高、生存率无明显优势，需谨慎评估。此外，首次提出肝移植术后肿瘤复发的解决方案，即在多学科诊疗的基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、局部消融治疗、放射治疗、系统治疗等综合治疗手段，可延长生存期。
新版规范结合提出的中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），明确局部消融的适应证，即适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（单个肿瘤、直径≤5 cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm），并指出不推荐消融根治性治疗的患者，应给予索拉非尼术后辅助治疗。对于常用消融方式射频消融，基于新的证据［11-13］提出对于单个直径≤2 cm肝癌，其疗效类似或高于手术切除，特别是位于中央型的肝癌，而且对于不能手术切除的早期肝癌患者，应推荐射频消融作为不适合手术的早期肝癌的一线治疗。对直径＞5 cm的病灶推荐TACE+消融联合治疗，效果优于单纯的消融治疗［14］，对临床治疗方案的选择具有重要意义。
TACE被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一，新版规范补充其并发症，包括急性肝肾功能损害、消化道出血、胆囊炎和胆囊穿孔、肝脓肿和胆汁瘤形成、栓塞剂异位栓塞（包括碘化油肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等），提示治疗后需密切观察与防护。
对于外放射治疗，新版规范明确外放射治疗的禁忌证，肝癌患者如肝内病灶弥散分布或CNLC Ⅳ期者，不建议行外放射治疗；同时指出放射性肝病为外放射治疗的主要并发症，应进行鉴别及分型诊断。对于内放射治疗，新版规范补充氯化锶（89Sr）发射出β射线，可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶［15］，这使得放射治疗有了更广的应用范围。
值得一提的是，新版规范对肝癌破裂的治疗提出具体治疗方案。指出在最初抢救成功后，应充分评估患者血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订个体化治疗方案：（1）对于肝肿瘤可切除、肝脏储备功能良好、血流动力学稳定的患者，首选手术切除；（2）对于肝脏储备功能差，血流动力学不稳定、无手术条件的患者，可选择肝动脉栓塞；（3）受急诊条件限制，肝功能及肝肿瘤情况无法充分评估，可先行肝动脉栓塞，结合后续评估再选择相应治疗方案，若能行二期手术切除可获得显著的生存获益。
4 姑息一线和二线系统治疗方案的提出
新版规范在规范的基础上，整合分子靶向药物、细胞毒性药物、免疫治疗药物等，提出一线治疗和二线治疗方案。一线治疗方案包括索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4化疗方案、三氧化二砷等;二线治疗方案包括瑞戈非尼、单克隆抗体、糖皮质类固醇激素、阿帕替尼等。其适应证主要为：（1）合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的患者。其相对禁忌证主要为：（1）ECOG PS评分＞2分，肝功能Child-Pugh评分＞7分；（2）中重度骨髓功能障碍；（3）肝、肾功能明显异常，如AST或ALT＞5倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28 g/L或肌酐清除率＜50 ml/min；（4）具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。
5 中医中药在PLC治疗中的作用
中医中药作为我国医疗卫生的独特优势，在改善症状、提高机体抵抗力、减轻放化疗不良反应、提高生活质量方面具有重要作用［16］。新版规范明确指出，对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌患者，可建议中医药及最佳支持治疗。并首次列出肝癌患者的中医辨证论治方案，详细描述了不同证型的主症、舌脉、治法及方药，主要分为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝热血瘀证、脾虚湿困证、肝肾阴虚证五个证型，分别采用逍遥散合四君子汤、茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤合下瘀血汤、四君子汤合五皮饮、一贯煎加减治疗。此外，新版规范首次肯定中医特色疗法，基于针灸具有提高机体免疫力、缓解癌痛、改善症状等作用［17］，指出根据病情及临床实际可选择应用针灸、穴位敷贴和拔罐等方法，同时可辅以外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等提高疗效［18］。
6 其他
肝脏穿刺活检是检测和诊断肝脏病变的重要手段，目前，对于HCC患者进行穿刺活检尚存争议，反对活检取样的理由包括［19］：(1)取样错误可能使诊断存在疑问；(2)在 3 cm的肿瘤、pTNM Ⅰ~Ⅲ期、Child-Pugh B级或C级等患者中肝癌术后的复发率明显增高；(3)活检针穿过针道时发生肿瘤种植的风险。基于以上考虑，新版规范明确指出，对于能手术切除或准备肝移植的肝癌患者，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险。
在肝癌的血清学分子标志物方面，除已得到共识的AFP、甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原之外，新版规范提出血浆游离microRNA也可作为肝癌早期诊断标志物。多项研究［20-21］表明，microRNA在HCC和非肿瘤组织中的表达谱存在显著差异。一项对HBV相关HCC患者的研究［22］发现，在低AFP（ 400 ng/ml）组，microRNA诊断的敏感度为77.7%，特异度为84.5%，并且可以准确地将HCC与健康人、慢性乙型肝炎和肝硬化区分开来，具有较大的临床价值。
手术治疗尽管能明显改善HCC的预后，但多结节性肝癌和术后复发性肝癌是阻碍患者手术远期疗效的两个重要瓶颈［23］，了解其克隆起源的方式对于患者治疗方案选择以及预后的评估十分必要［24］。新版规范指出可采用基因组微卫星杂合性缺失等方法检测以评估多结节性肝癌和术后复发性肝癌的克隆起源方式，研究［25］表明杂合性缺失方案在评估复发性肝癌的克隆起源、个性化治疗方式和临床结局方面具有优势。
7 小结
通过对新版规范的更新要点解读，可以看出，随着研究的深入，对肝癌的诊断、治疗更加细致规范。新版规范强调对病毒性肝炎患者全程抗病毒治疗的重要性；补充多种影像学技术在肝癌诊断评估方面的进步，并提出新的血清学标志物和分子检测技术；首次提出肝移植术后肿瘤复发的解决方案；对肝癌破裂的治疗提出具体治疗方案；首次列出肝癌患者的中医辨证论治方案，并肯定中医特色疗法如针灸、外治的作用；以上几点为相应临床治疗的选择提供了指导依据。但我国肝癌诊治仍面临着巨大挑战，手术方案的选择与获益、药物治疗方案的制定、复发率的降低、生活质量的提高等方面仍需多中心随机对照研究进一步证实，以提高肝癌诊疗的水平。
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引证本文：王姗,吴庆旺, 李小科, 等. 《原发性肝癌诊疗规范 (版) 》解读[J]. 临床肝胆病杂志, , 36(5): 996-999.
本文编辑：林姣
公众号编辑： 邢翔宇
