癌症放疗、化疗是肿瘤治疗中的基本手段。不过肿瘤复发仍是困扰众多医生和科学家的难题。中心体是动物细胞中的一种细胞器,每个细胞中存在两个中心体,其位于细胞核附近,常接近于细胞的中心。在细胞分裂过程中,两个中心体维持了有丝分裂的有序进行,维护了基因组的稳定性。过多的中心体则会导致有丝分裂灾难从而引起细胞死亡,即使部分细胞存活下来也会导致基因组不稳定性。在人类的各类型肿瘤中,都能检测到不同比例的中心体过度复制的细胞。DNA 损伤类放化疗手段也会导致这部分细胞显著增多。而这部分肿瘤细胞发展出Centrosome-Clustering这一机制,促进多余中心体的凝集,避免了细胞死亡的命运,同时增加了基因组不稳定性,为肿瘤耐药和恶化埋下伏笔。其中,具体调控机制还不清楚。
近日,上海交通大学附属第一人民医院王传贵实验室在Nature Communications杂志发表了题为:The ATM and ATR kinases regulate centrosome clustering and tumor recurrence by targeting KIFC1 phosphorylation的研究论文,揭示了多类型肿瘤的复发机制,并提出新的干预策略。
他们的研究发现多类型肿瘤中,诱导DNA损伤的放疗和多种化疗药物在杀伤其他肿瘤细胞的同时,反而促进Centrosome-Clustering,导致具有多余中心体的肿瘤细胞更容易存活。因为这部分细胞可不断积累基因组不稳定性,增加肿瘤恶化、侵袭的概率,作者认为其是肿瘤复发的“种子细胞”。
临床研究也发现,Centrosome-Clustering 中关键的蛋白KIFC1与乳腺癌、结肠癌的复发率显著正相关,与病人的总生存期显著负相关;分子研究中发现,DNA损伤时ATM和ATR可直接结合KIFC1,并磷酸化其第26位丝氨酸,从而促进KIFC1蛋白稳定性,导致其蛋白量显著积累,促进 Centrosome-Clustering 的发生;他们利用模拟KIFC1-Ser26磷酸化和去磷酸化突变体的稳转细胞株,确定Ser26的磷酸化可导致肿瘤基因组不稳定性显著增加,并增加三阴性乳腺癌的复发率。而Ser26去磷化显著降低肿瘤基因组不稳定性,减少肿瘤的复发。最终,利用磷酸化抑制剂VE-822 与化疗药物的联用,显著降低了小鼠模型中三阴性乳腺癌的复发率。
该文确定KIFC1是肿瘤复发的潜在标志物,并揭示了肿瘤复发过程中的一类“种子细胞”,从而提出新的干预策略降低肿瘤复发率。
上海交通大学附属第一人民医院临转院王传贵教授和张胜萍教授为文章的共同通讯作者;上海交通大学附属第一人民医院临转院范广建、孙莲慧老师为该文章的共同第一作者。
论文链接:
/articles/s41467-020-8-x