文丨癌度医学部
形势严峻，抗击肺癌刻不容缓
据最新数据统计，全球新发肺癌患者约200万例，死亡人数约为175万例，占所有癌症死亡人数的19.4%，排名第一。
在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症！我国肺癌新发病例约80万例，死亡约70万例，新发肺癌和肺癌死亡人数均占全球的40%左右。
手术切除一直是早期肺癌治疗的主要手段。然而，大部分患者诊断时已是晚期，近三分之二的病人失去了手术的机会，获得长期生存是患者最迫切的需求。肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。
对抗肺癌，刻不容缓！帮助患者延长生存期、改善生活质量是晚期肺癌治疗的基本原则和目标。
然而，在20多年前，几乎所有癌症都处于“化疗时代”。
在那个时代，晚期肺癌就意味着绝症，晚期患者五年生存率不超过5%，长期存活几乎是不可能完成的任务。
靶向药的出现，一改癌症治疗的长期颓势，随着越来越多的靶向药物上市，很多癌症患者的生活质量和生存期都有了显著提高。
靶向治疗是精准治疗的典范，尤其表现在肺癌上，有驱动基因阳性的肺癌患者首选靶向治疗，已经成为医生和患者的共识。
遗憾的是，国内有驱动基因突变的患者只有30%左右，大部分肺鳞癌和无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌患者并不适合使用靶向药物。
对于这部分患者而言，目前的治疗手段非常有限，往往只能选择化疗、放疗等治疗措施，副作用比较大，患者依从性也不好，疗效和生活质量都受到了很大影响，获得长期生存是患者最为迫切的期望。
免疫肿瘤治疗简介
肺癌的主要治疗手段包括五大类：手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗和免疫肿瘤治疗。
免疫肿瘤治疗作为一种创新的癌症治疗方式，它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。
按照其作用机制和设计方法，主要分为两大类（图1）：
图1 肿瘤免疫治疗的分类
一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法就是细胞免疫疗法。
另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。
免疫检查点抑制剂是目前国际上免疫肿瘤治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂。
科学家们发现“免疫逃逸”最主要的途径就是通过PD-1/PD-L1通路实现的，因此，通过抑制PD-1/PD-L1通路起作用就可以拦截逃逸，从而激发免疫系统恢复原有的抗癌能力。免疫检查点抑制剂PD-1单抗应运而生。
PD-1单抗的作用机制是什么呢？
用大白话来说，PD-1/PD-L1分别是T细胞和正常细胞的“接头暗号”， PD-1是活化T细胞的“天王盖地虎”，PD-L1是正常细胞的“宝塔镇河妖”，暗号一旦对接成功，免疫细胞就认为正常细胞是“自己人”，“敬个礼握握手”成为好朋友。
然而，狡猾的肿瘤细胞也偷学了暗语，释放出大量的PD-L1，在遇见T细胞时也能对出“宝塔镇河妖”，成功“粉饰太平”蒙蔽了T细胞，最后避免了被免疫细胞攻击的命运。
PD-1/PD-L1抑制剂闪亮登场，所起的作用就是阻断肿瘤细胞和T细胞“接头”如此一来，免疫细胞就会认清癌细胞这个敌人并展开攻击（图2）。
图2 免疫检查点抑制剂的作用机制（以PD-1为例）
以免疫检查点抑制剂PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗方案，已掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望！
纳武利尤单抗（Nivolumab）是目前全球范围内使用最为广泛的一类免疫检查点抑制剂。
它是百时美施贵宝（BMS）公司生产的一种PD-1抑制剂，商品名叫欧狄沃（Opdivo），在中国，它还有一个被广大癌友熟知的名字—O药。
自从Opdivo在黑色素瘤领域取得积极的临床研究成果并获批首个适应症后，不断扩大其在其它癌种的研究和应用。
截止目前，Opdivo已在全球超过65个国家和地区获得批准。
其中，FDA获批的适应症有16个。此外，在日本，Opdivo的胃癌适应症也已获批。让我们一起来回顾一下Opdivo在FDA获批的适应症与获批时间（表1）。
表1 Opdivo在FDA获批的适应症与获批时间
欧狄沃开启国内免疫肿瘤治疗新时代
6月15日，中国国家药品监督管理局（CNDA）正式批准了Opdivo在国内上市，用于治疗EGFR和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，无需进行PD-L1检测。
中文名定为欧狄沃。欧狄沃成为首个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物，标志着我国正式进入了免疫肿瘤治疗时代！
8月10日，百时美施贵宝在北京举办的欧狄沃上市媒体沟通会上，宣布欧狄沃将于今年第三季度正式登陆中国市场。
8月28日，欧狄沃正式开始在国内销售。
在日前举行的专家媒体沟通会上，中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：
“在全球大多数国家和地区，欧狄沃已成为二线非小细胞肺癌的标准治疗。作为中国目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，欧狄沃的上市毋庸置疑将成为中国癌症治疗领域的里程碑，开启免疫肿瘤治疗新时代，为更多中国晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存的希望。”
PD-1抑制剂类药物并不只有一个，为啥欧狄沃能成为中国第一呢？
因为它是第一个经过大型III期随机对照试验，证明能为中国的肺癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。
这就不得不提CheckMate-078研究，这是世界上首个以中国人群为主的PD-1二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究。
研究的结果十分喜人：
与多西他赛相比，欧狄沃大幅度延长了患者的总生存期（12个月vs 9.6个月），降低了32%的死亡风险，而且将客观缓解率提高了4倍（17% vs 4%）。
安全性方面，3/4级副作用比例，欧狄沃发生率远小于化疗（10% vs 47%）。
简而言之，使用欧狄沃比化疗有效率更高，生存期更长，副作用更小，对东西方人群疗效一致，中国患者也可以从欧狄沃治疗中取得长期生存获益（图3）。
图3 CheckMate -078研究中欧狄沃组与化疗组总生存期对比
欧狄沃国内销售价格大约为美国的一半，也远远比其他国家和地区售价便宜，这个定价为百时美施贵宝公司博得了满堂喝彩。
国内患者从此不必再远赴港澳或海外购药，也不必担心买到假药，长途运输的冷藏风险以及高额药价的困扰。
欧狄沃上市后将同时覆盖大约五十个城市，每个城市有指定的药店可以销售，最大程度方便广大患者。
具体城市包括北京、石家庄、唐山、大庆、哈尔滨、长春、大连、沈阳、济南、青岛、烟台、威海、太原、西安、天津、乌鲁木齐、东莞、佛山、湛江、广州、深圳、珠海、成都、泸州、重庆、合肥、安阳、洛阳、南阳、郑州、武汉、长沙、常州、淮安、南京、南通、苏州、泰州、无锡、徐州、盐城、连云港、扬州、上海、福州、厦门、杭州、宁波、绍兴、台州、温州等。
欧狄沃引领肺癌患者实现长期生存
PD-1抑制剂免疫治疗最大的特点，一是长期生存优势，二是副作用相对较小。
1）长期生存优势
多项PD-1抑制剂的临床研究中，最吸引人的是免疫治疗随访后期的“生存拖尾效应”，也是其区别于传统疗法的重要特质。
先来看一项欧狄沃的代号为“CA209-003”的关键临床研究，这项研究发表在权威的医学期刊《Journal of Clinical Oncology》上。
研究结果表明：经过5年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用欧狄沃治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。
5年随访结果表明，欧狄沃大幅度提升了晚期肺癌患者的5年生存率，具体表现在以下三个方面：
第一，欧狄沃的5年生存率高达16%（图4），鳞癌和非鳞癌几乎相近！
第二，欧狄沃的中位总生存期达到9.9个月。
图4 CA209-003研究中欧狄沃治疗组总体人群的OS率
第三，PD-L1表达越高，生存期越长，PD-L1表达超过50%的13名患者，5年生存率
高达43%，意味着接近一半的患者可以活过5年。
第四，存活5年的患者中，有75%的患者仍然应答。（图5）
图5 CA209-003研究中存活5年患者的治疗结果
第二项欧狄沃的代号为“CheckMate-017”的临床研究，是在肺鳞癌中的3年随访数据。
研究结果表明，经过3年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用欧狄沃治疗，16%的患者仍然健在，而化疗组的患者只剩下6%。
再看“CheckMate-057”的临床研究，这是欧狄沃在非鳞非小细胞肺癌中的3年随访数据。
结果表明，经过3年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用欧狄沃治疗，18%的患者仍然健在，而化疗组的患者只剩下9%（图6）。
图6 CheckMate-017/057研究中欧狄沃治疗组3年OS率汇总结果
上述研究结果表明，免疫治疗一旦起效，部分病友就能长期不复发、不进展，生存期得到了延长，实现了“活得更长”的目标。
2）副作用相对较小
PD-1抑制剂总体的副作用远小于传统的放化疗，这在既往多项试验中已被证实。最常见的副作用是：
疲劳、皮疹、瘙痒等，对症处理即可。
当然，也要小心它独特的自身免疫相关不良事件，但只要做到早期了解，定期监测，并不是很大的问题。
目前，欧狄沃在全球大多数国家和地区已成为二线非小细胞肺癌的标准治疗方案，获国际/国内权威指南一致推荐，全球使用患者超过27万。
欧狄沃的卓越表现彰显百时美施贵宝公司的实力及社会责任感
作为世界知名药企，百时美施贵宝公司始终秉承“延长人类寿命，提高生活质量”的使命，通过卓越的领导力、科研实力和市场销售能力向全世界需要帮助的人们提供高品质的医药产品，在业界享誉盛名。
欧狄沃引领肿瘤免疫治疗的卓越表现再次彰显百时美施贵宝公司的实力、竞争力以及社会责任感！
作为第一家在中国开展免疫肿瘤（I-O）治疗临床研究的公司，目前百时美施贵宝在国内已经和正在开展的I-O临床研究已达到26项，其中大多数为III期临床研究。
展望未来，百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁赵萍女士表示：
“百时美施贵宝将关注中国最迫切且未被满足的治疗领域，除肺癌之外，我们还将致力于探索免疫肿瘤（I-O）治疗在包括肝癌、胃癌、食管癌等在内的不同高发瘤种中的应用，以期将更多创新药物加速带入中国。未来，我们将继续与多方携手合作，通过实施多元化的举措、响应各级医保谈判等方式，共同促进欧狄沃在中国的可及性，帮助中国晚期非小细胞肺癌患者改善治疗现状。”
随着包含中国癌症病人在内的临床研究数据的相继发布，相信欧狄沃将会在中国获批更多的适应症，引领中国免疫治疗方向。期待百时美施贵宝公司再接再厉，给广大病友带来更多福音！
我们深信，伴随着免疫肿瘤治疗的不断改进和完善，越来越多免疫临床试验结果的不断公布，病友们能够活得越来越久，越来越好。
期待这一天早日到来！
