Science重磅：癌细胞可增加DNA突变以逃避治疗

细菌感染，快用抗生素治疗。

这俨然已成为了人们的常识，针对抗生素治疗的压力反应，细菌通过增加基因组的突变率来提高它们的生存几率，使它们有更多的机会产生耐药性。

这种策略并不局限于微生物。

11月7日发表在《 Science》杂志上的一项最新研究表明：结直肠癌细胞也会增加它们的突变率，从而逃脱靶向治疗避免死亡。

该研究提供了令人信服的新数据，挑战了我们对靶向治疗在结肠直肠癌中引发耐药性的思考方式，报告的结果为测试它们在其他癌症类型、其他靶向治疗和临床前模型中的可扩展性奠定了基础。

当医生使用靶向疗法时，即针对一种癌症或肿瘤的治疗，而不是放疗或非选择性化疗，它通常在一段时间内有效，可能是几个月到一年或两年。但通常情况下，癌症会比药物存活得更久，并再次开始生长，这一现象被称为二次耐药。

即使在最好的情况下，给了正确的病人正确的药物，甚至在巨大的临床治疗效果后，疾病仍不可避免地回来。有时甚至比刚开始的时候更具侵略性。

继发性耐药性是如何形成的？

科学家们参考了以前的细菌研究。在压力下，例如抗生素治疗所带来的压力下，细菌可以暂时增强其DNA的诱变能力，从而提高其发生突变的几率，从而产生对抗生素的耐药性，使它们得以生存。研究人员想知道癌细胞是否也有能力通过靶向治疗提高突变率来避免死亡。

他们首先用西妥昔单抗治疗结直肠癌细胞系，这种抗体可以堵塞结直肠癌细胞表面的表皮生长因子受体，阻止它们增殖。该药被批准用于治疗转移性疾病患者。大多数细胞在96小时的药物治疗后死亡，但一小部分耐药细胞在两周的西妥昔单抗治疗后存活。当两周后停止药物治疗时，原来具有耐药性的细胞迅速生长，并再次对药物敏感。然而，如果研究人员持续用药超过两周，细胞就会产生永久性的耐药性。

研究小组发现，错配修复基因和同源重组基因在治疗期间均下调，但在治疗停止后又恢复到正常表达水平。这些发现表明，处于治疗的细胞中修复错误DNA的能力下降，而在其他结肠直肠癌细胞系和治疗前后患者的肿瘤样本中再次得以恢复。

另外，西妥昔单抗导致易错的DNA聚合酶的丰度增加，这些酶在复制遗传物质时更容易出错，随后编码高保真聚合酶的基因表达减少。治疗确实导致了DNA损伤标志物的增加和结肠直肠癌细胞基因组的改变：突变和基因组不稳定性的增加。该药还引发了应激反应，这类反应常见发生在细菌中，细菌通过激活诱变来逃避抗生素的消灭。

这是怎么发生的?控制它的压力反应或压力反应是什么?

更好地理解细胞在治疗过程中是如何适应的是下一步，也是将这项工作转化到临床的关键。找到这一机制将使我们最终找到新的可用药的药物，从而有可能阻止或延缓这种适应性突变，从而延缓继发性耐药性的出现。

参考资料：

1. Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies. Science, doi:10.1126/science.aav4474, .

2. Cancer Cells Increase DNA Mutations to Evade Treatment

3. Colorectal tumor cells limit their DNA repair in response to a targeted therapy, giving them a greater chance to develop resistance to the drug.

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