厚朴方舟团队编译 | ALK基因重排在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约3%-5%。由于稀少且精准，ALK基因突变也被誉为肺癌的“黄金突变”[1]。精准治疗时代下，针对ALK基因突变的靶向药物已经进展到第三代，显著延长了肺癌患者的生存期，ALK阳性非小细胞肺癌患者有望实现“慢病化”。
ALK靶向药物三代同堂
Xalkori（Crizotinib，克唑替尼）是全球率先获批的ALK靶向药物，也是一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），，美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤医学会（ESMO）同时推荐ALK阳性NSCLC一线治疗选择克唑替尼。
Ⅲ期临床研究Profile 1007结果显示，Xalkori将非小细胞肺癌的无进展生存期延长1倍以上（7.7个月 vs 3个月），客观缓解率提高3倍以上（65% vs 20%）[2]。
虽然克唑替尼在ALK阳性患者获得良好中位无进展生存期和客观有效率，但还是难逃耐药而治疗失败的命运。
为了进一步延长ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存期，抑制能力更强、血脑屏障通透性更高的二代ALK抑制剂Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)等应运而生。但随着疾病的进展，多数患者会再次出现新的ALK突变进而耐药。
一项评估艾乐替尼与克唑替尼一线治疗非小细胞肺癌的全球研究结果显示，接受艾乐替尼的患者进展或死亡风险降低了53%；10个月随访后，艾乐替尼组的平均无进展生存期为35个月，而克唑替尼组为11个月，提高三倍以上[3]。
根据国际临床研究ALTA-1L结果显示，采用布加替尼可使肺癌患者的中位无进展生存期达到29.4个月，客观缓解率达到74%；同时，研究人员指出，对于肺癌脑转移的患者，布加替尼效果更佳，颅内客观缓解率可达到78%[4]。
Lorlatinib(洛拉替尼)是第三代ALK抑制剂，专门开发用于抑制驱动对当前药物耐药性的常见肿瘤突变，并解决ALK阳性非小细胞肺癌疾病进展常见的脑转移问题。3月已被美国FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。
AACR肿瘤年会中，研究人员公布了Lorlatinib（洛拉替尼）Ⅲ期临床试验CROWN研究的更新结果，数据显示，Lorlatinib治疗非小细胞肺癌3年无进展生存率高达63.5%，颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，长期效果显著[6]！
此外，发表在《胸部肿瘤学杂志（J Thorac Oncol）》的研究指出，在疾病进展后继续使用Lorlatinib维持治疗（LBPD），仍然可以使ALK突变阳性非小细胞肺癌患者获益。
如何实现ALK阳性肺癌患者的长期生存
随着ALK靶向药物的增多，部分ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者有望突破40甚至50个月[7]。那么，ALK阳性非小细胞肺癌患者如何才能进一步提高生存获益，实现“慢病化”管理，获得长期生存呢？
选择合适的ALK-TKI治疗策略。
选择合适的靶向药物顺序十分关键。在精准治疗时代，根据患者的病情选择一线治疗药物，并对于ALK靶向药物的不同耐药机制进行针对性治疗才能为患者带来更加精准化、个体化的治疗策略。
对于接受一代ALK-TKI克唑替尼治疗后出现耐药的肺癌患者，可以选择序贯二代或三代ALK-TKIs，以覆盖更多的ALK耐药突变和提高颅内疗效； 对于接受二代ALK-TKIs（如阿来替尼、塞瑞替尼等）治疗后出现耐药的患者，可以选择序贯三代ALK-TKI洛拉替尼，以克服G1202R等难治性突变； 对于接受三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后出现耐药的患者，后续也仍然有药可用。
与此同时，研究人员还在研发第四代ALK靶向药物，并研究序贯一/二代ALK靶向药物的效果，旨在为更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者患者带来新希望。
总而言之，针对ALK基因突变的靶向药物为许多肺癌患者带来了新的治疗方向，实现了肺癌患者的长期生存。
但对于不同ALK阳性的非小细胞肺癌患者，ALK-TKI治疗的顺序也不相同，耐药后的治疗方案也不相同。
正如此前日本肺癌专家久保田馨教授所言，肺癌治疗正在逐渐个体化，需要根据患者的病情量身定制治疗方案。
因此，肺癌患者确诊后选择权威的专家诊治，并制定合理的治疗方案十分关键。
厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与久保田馨教授在内的肺癌诊治专家有着深入的合作关系，可以为不幸罹患肺癌的患者预约世界权威专家诊治，制定后续治疗方案，提高肺癌患者的预后。如希望了解更多肺癌治疗内容，可以联系厚朴方舟。
